Indivíduos que possuem poderes especiais adquiridos através da ciência são chamados de Espers. Aqueles Espers que ganham suas habilidades sem a ajuda de instrumentos científicos especiais, seja no nascimento, são referidos como Gemstones (Pedras Preciosas). Outros, conhecidos como Magos, ganham seus poderes ao dominar o poder da magia, seja obtendo conhecimento de diferentes mitologias ou usando artefatos místicos, embora a existência de magos seja um segredo para o público. Enquanto os magos se alinham com diferentes crenças, os Espers estão alinhados com as instituições científicas. Isso leva a uma luta pelo poder entre as facções da magia e da ciência pelo controle do mundo.

A história se passa na Cidade Acadêmica, uma cidade tecnologicamente avançada localizada no oeste de Tóquio, conhecida por suas instituições de ensino e pesquisa. Kamijou Touma é um estudante na cidade cuja mão direita, o Imagine Breaker, tem a capacidade de negar qualquer poder sobrenatural, além de negar até mesmo sua própria sorte. Um dia, Touma conhece uma jovem inglesa chamada Index - uma freira da Necessarius, um ramo de magia secreto da Igreja da Inglaterra, cuja mente foi implantada com o Index Librorum Prohibitorum - 103.000 livros mágicos proibidos que a Igreja armazenou em locais secretos.

Seu encontro com ela o leva a conhecer outros dos mundos secretos da ciência e da magia. O poder incomum de Touma coloca-o no centro dos conflitos entre os Magos e os Espers, que tentam desvendar os segredos por trás da Cidade Acadêmica, de Index e do poder especial de Touma.